Les aventures de Mulder et Scully se terminent dans de rudes épreuves. Lui disparaissant et elle se retrouvant confrontée à de terribles choix. Mais une préoccupation demeure tandis que Reyes et Doggett continuent les affaires non-classées, protéger son bébé et enfin avec Mulder, dévoiler la vérité...
Alors qu’un nouveau directeur adjoint est nommé, Alvin Kersh, Scully se voit attribuer un nouveau collègue, John Doggett. Ce dernier est encore plus sceptique qu’elle à ses débuts aux affaires non-classées. Enceinte, elle doit malgré cela continuer à chercher Mulder qui a disparu. Pourtant sa vie et celle de son bébé sont en danger, elle est aidée par son nouveau collègue, l’agent Monica Reyes et Mulder, finalement de retour...
Alors que Scully découvre les possibles origines de la vie sur Terre par le biais d’un vaisseau alien écrasé en Afrique; Mulder subit de nombreuses épreuves mentales et physiques, et finit par être enlevé à son tour sur les lieux mêmes de leur première enquête en commun...
Les membres du Consortium se préparent à se sauver en modifiant leurs gênes mais des rebelles aliens ne l’entendent pas la même manière...
Mulder après être réapparu, continue officieusement ses enquêtes avec Scully puisque les affaires non-classées sont closes. Cette dernière, luttant toujours contre son cancer, découvre sa fille génétique. Alors que la guerre entre colonisateurs et rebelles, fait rage au sein des aliens, le Consortium avance ses pions en vue de la colonisation imminente.
Mulder et Scully apprennent de troublants éléments sur la participation de plusieurs gouvernements dans des expériences sur des humains ; ainsi que sur la présence d’un "virus" alien auxquels le "Consortium" chercherait un remède. Scully apprend qu’elle est atteinte d’un cancer irréversible dû à des évènements survenus durant son enlèvement.
Mulder et Scully se retrouvent face au mercenaire alien et apprennent l’existence des "Hybrides" aliens-humains. Une étrange substance noirâtre fait aussi son apparition...
Mulder et Scully continuent leurs enquêtent dans des conditions difficiles et se heurtent de plus en plus à leur hiérarchie et au fameux groupe secret. Au cours de l’année Scully disparaît, puis réapparaît avec tout autant de mystère. Mulder apprend ce que peut lui coûter de poursuivre certaines enquêtent, comme celle du meurtre de son père le lui prouve.
L’agent Dana Scully est assignée aux "Affaires non-classées" ("X-Files") pour porter un regard scientifique sur les enquêtes et méthodes de l’agent Fox Mulder en charge de celles-ci. Elle va découvrir à ses côtés les aspects les plus surnaturels et étranges de l’Amérique et mettre le doigt sur les agissements d’un groupe de personnes haut placées dans les différentes agences gouvernementales.
Ancien militaire et du Département de la Défense depuis les années 50, CGB Spender est "l’homme à tout faire" du Consortium.
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