Cette saison tourne autour de la maladie de Nate. Il apprend dès le premier épisode qu’il est atteint d'une malformation artério-veinale (MAV) au cerveau, ce qui peut lui être fatal à tout instant. La maladie de Nate est l’élément réunificateur de la famille. Chacun est touché par ce drame qui frappe une nouvelle fois les Fisher. A ceci, la relation entre Nate et Brenda s’engouffre dans un brouillard épais où les deux êtres se retrouvent dans une impasse. David essaye de se rattacher à Keith, le seul amour qu’il a eu. Ruth essaye tant bien que mal de communiquer avec ses enfants, qui ne lui rendent pas les choses faciles.

Suite à la mort accidentelle de Nathaniel, tous les membres de la famille Fisher se retrouvent confrontés à leur propre démon. Nate décide à quitter Seattle pour venir s’installer à Los Angeles auprès de sa famille et sa nouvelle petite amie Brenda. Claire se cherche et découvre ses limites. David essaye de vivre tant bien que mal sa relation avec Keith, mais son homosexualité est un réel poids qu’il a dû mal à assumer. Ruth, quant à elle, culpabilise de sa relation extra conjugale et perd pieds. A tout ceci, il faut s’occuper de l’entreprise Fisher, chose que Nate va faire à contre cœur. Cette disparition soudaine chamboule la vie de toute la famille, qui doit réapprendre à vivre ensemble...

Billy est le frère de Brenda. Billy est un artiste que Claire considèrera comme un mentor. Il entretient depuis toujours une relation ambiguë avec sa soeur.

Lisa a connu Nate lorsque celui-ci vivait à seattle. Ils sont amis et amants depuis déjà longtemps. Lisa prône la nature, elle mange bio et souhaite l'harmonie.

George fait la rencontre de Ruth au cours de la troisième saison. C'est un homme de science et il a une grande soif de savoir.

A la mort de son propre père, sa famille a fait appel aux services de l'entreprise Fisher & sons. A partir de ce moment-là, Rico n'a plus quitté la famille Fisher.

Keith est policier. Il est le petit ami de David. Il accepte totalement et avec une grande facilité son homosexualité et voudrait que Dave en fasse de même.

A l'âge de 6 ans, elle a été déclarée comme étant un génie, et a été "exploitée" par des psychiatres. Elle vient d'une famille très étrange dans laquelle elle ne se sent pas à l'aise.

Nathaniel est le père de famille... malheureusement décédé dès le premier épisode. Sa mort lui permettra, sous forme de fantôme, d'intervenir dans les pensées des gens qui lui sont proches.

Ruth est la mère de famille. A la mort de Nathaniel, Ruth perd pied et décide de prendre enfin sa vie en main. Depuis ses 19 ans, elle n'a été que épouse et mère de famille.