Au cinéma, il a notamment joué dans La Grande Évasion aux côtés de Steve McQueen en 1963. Il a également eu des rôles dans des films comme Pousse-toi, chérie, La bataille de la vallée du diable, Sept secondes en enfer, Meurtre à Hollywood, etc.
Côté séries télévisées, il a été Bret Maverick dans la série du même nom de 1957 à 1962. Il a repris ce rôle dans les années 80. Entre temps, il a joué dans Nichols, Deux cent dollars plus les frais, Man of the People, Chicago Hope, la vie à tout prix et Touche pas à mes filles. Dans cette dernière, il incarnait Jim Egan.
Garner a obtenu de nombreuses récompenses pour sa longue talentueuse carrière.
On monte dans la Dolorean et en avant dans les années 50 à la découverte du générique de Maverick :
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